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临床前研究显示,埃克替尼是一种高效特异性的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)。在对85种激酶的筛查中,埃克替尼可强有力地选择性抑制EGFR及其3个突变体,但对剩余81种激酶均无明显的抑制作用。
近期的两项Ⅰ/Ⅱa期临床试验对于埃克替尼治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的疗效及安全性进行了研究。该药与国外目前已上市的两个药吉非特尼和盐酸厄洛替尼相比,在化学结构、分子作用机理、疗效等方面类似,但具有更好的安全性。
基于对健康志愿者Ⅰ期研究获得的药代动力学参数,该研究进行了2项独立(BID和TID)的Ⅰ/Ⅱa期临床试验。共纳入109例18~75岁、既往接受过含铂类化疗并进展的局部晚期或转移的NSCLC患者,在对这些患者进行Ⅰ期剂量递增试验的同时,对每个剂量组的8~12例患者进行药代动力学研究。对其中4个安全性好且有效的剂量组进行扩大入组的Ⅱa期研究,并按照RECIST标准,对所有入组患者进行疗效和安全性评估。结果显示,在入组的109例患者中,最高治疗剂量虽递增至每日750 mg qd (250 mg tid),但仍未观测到剂量限制性毒性(DLT),因此该研究未观察到埃克替尼的MTD;最常见的药物相关不良事件(AE)为皮疹、腹泻、ALT和(或)AST升高、恶心,所有不良事件一般较轻微(1级或2级),仅在高剂量组观察到少数3级皮疹。101例完成至少一个周期(28天)的治疗,其中100 mg tid(25例)、125 mg tid(24例)、150 mg tid (12例)和150 mg bid (20例)4个剂量组安全性较好且具有显著抗肿瘤活性。 这4个剂量组共入选87例患者,其中3例(3.45%,ITT)获得完全缓解(CR),26例(29.9%,ITT)获得部分缓解(PR),36例(41.4%,ITT)疾病稳定(SD),16例(8.4%,ITT)疾病进展(PD),总有效率(ORR)为33.3%(29例,ITT),疾病控制率(DCR)为74.7% (65例,ITT)。药代动力学分析显示,埃克替尼适于每日2~3次口服给药。
对于晚期NSCLC患者,埃克替尼的安全性和耐受性良好,其特性与另外两种EGFR-TKI吉非替尼和厄洛替尼类似,安全性相似甚至可能更具优势。